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JoVE 3155 11/18/2011

造血幹細胞の自己複製を制御するPHF6


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造血幹細胞の自己複製を制御するPHF6

C57BL/6-Phf6<em1Utr> (RBRC10186)

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Courtesy of Satoru Miyagi, Ph.D.

(A) Mx1-Creシステムを用いた競合的骨髄再構築法(competitive repopulating assays)の概要。Mx1-CreおよびMx1-Cre;Phf6fl/yマウスを用いて、7週齢でpIpC投与を行い、12週齢で競合的骨髄移植を行った。同数の、Ly5.1由来の野生型及びLy5.2由来の骨髄細胞をドナー細胞とし、致死量の放射線照射を行ったLy5.1由来レシピエントマウスに移植した。 (B) 移植後の末梢血で観察されたドナー細胞の割合。

 

Phf6(plant homeodomain-like finger gene 6)は、クロマチン結合タンパク質をコードするX染色体上に位置する遺伝子です。Zinc-finger domainを持つことから、転写制御を担っていると言われています[1]。これまでにX連鎖精神遅滞症候群の1つ、Börjeson-Forssman-Lehmann症候群(OMIM#301900)の原因遺伝子として同定されているだけでなく[2]、T細胞性急性リンパ急芽性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄性異形成症候群といった造血幹細胞疾患においてもPHF6遺伝子の不活性化変異を生じるケースが報告されています[3-5]。
今回ご紹介するPhf6遺伝子のコンディショナルノックアウトマウス(RBRC10186)は、zinc-finger domainの1つを含むexon4とexon5をloxP配列で挟んだマウスで、CRISPR/Cas9システムを用いて作製されました[6]。寄託者の宮城先生らは、本系統を用いて、様々な発生ステージで、造血細胞内のPhf6遺伝子を欠失させ、造血分化におけるPHF6の機能解析を行いました。そして、PHF6が造血幹細胞の自己複製を制御していることを明らかにしました。本研究では、Phf6遺伝子の欠失だけでは造血幹細胞の形質転換が起きないことも明らかになっており、今後、PHF6関連疾患の発症・病態メカニズムを探求する上でも、本系統は有用であるといえます。

 

Depositor : 宮城 聡 先生
千葉大学大学院医学研究院 細胞分子医学 (寄託当時)
Strain name : C57BL/6-Phf6<em1Utr>
RBRC No. : RBRC10186
References : [1] Todd MA, Ivanochko D, Picketts DJ.
PHF6 Degrees of Separation: The Multifaceted Roles of a Chromatin Adaptor Protein.
Genes (Basel).; 6(2):325-52, 2015.
[2] Lower KM, Turner G, Kerr BA, Mathews KD, Shaw MA, Gedeon AK, Schelley S, Hoyme HE, White SM, Delatycki MB, Lampe AK, Clayton-Smith J, Stewart H, van Ravenswaay CM, de Vries BB, Cox B, Grompe M, Ross S, Thomas P, Mulley JC, Gécz J.
Mutations in PHF6 are associated with Börjeson-Forssman-Lehmann syndrome.
Nat Genet.; 32(4):661-5, 2002.
[3] Van Vlierberghe P, Palomero T, Khiabanian H, Van der Meulen J, Castillo M, Van Roy N, De Moerloose B, Philippé J, González-García S, Toribio ML, Taghon T, Zuurbier L, Cauwelier B, Harrison CJ, Schwab C, Pisecker M, Strehl S, Langerak AW, Gecz J, Sonneveld E, Pieters R, Paietta E, Rowe JM, Wiernik PH, Benoit Y, Soulier J, Poppe B, Yao X, Cordon-Cardo C, Meijerink J, Rabadan R, Speleman F, Ferrando A.
PHF6 mutations in T-cell acute lymphoblastic leukemia.
Nat Genet.; 42(4):338-42, 2010.
[4] Van Vlierberghe P, Patel J, Abdel-Wahab O, Lobry C, Hedvat CV, Balbin M, Nicolas C, Payer AR, Fernandez HF, Tallman MS, Paietta E, Melnick A, Vandenberghe P, Speleman F, Aifantis I, Cools J, Levine R, Ferrando A.
PHF6 mutations in adult acute myeloid leukemia.
Leukemia.; 25(1):130-4, 2011.
[5] Mori T, Nagata Y, Makishima H, Sanada M, Shiozawa Y, Kon A, Yoshizato T, Sato-Otsubo A, Kataoka K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Ishiyama K, Miyawaki S, Mori H, Nakamaki T, Kihara R, Kiyoi H, Koeffler HP, Shih LY, Miyano S, Naoe T, Haferlach C, Kern W, Haferlach T, Ogawa S, Yoshida K.
Somatic PHF6 mutations in 1760 cases with various myeloid neoplasms.
Leukemia.; 30(11):2270-2273, 2016.
[6] Miyagi S, Sroczynska P, Kato Y, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Rizq O, Takayama N, Saraya A, Mizuno S, Sugiyama F, Takahashi S, Matsuzaki Y, Christensen J, Helin K, Iwama A.
The chromatin-binding protein Phf6 restricts the self-renewal of hematopoietic stem cells.
Blood.; 133(23):2495-2506, 2019.

 

August 2019
Contact: Saori Mizuno, Ph.D.
Experimental Animal Division, RIKEN BioResource Research Center
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