熱ストレス応答だけでない、様々な場面で機能する転写因子 Heat shock transcription factor 1 (HSF1)

熱ストレス応答だけでない、
様々な場面で機能する転写因子
Heat shock transcription factor 1 (HSF1)

ICR;Cg-Hsf1<tm1Anak> (RBRC10003)

Courtesy of Akira Nakai, M.D., Ph.D.

HSF1は様々な病的および生理的過程で重要な役割を担う。例えば、HSF1欠損は、ポリグルタミンタンパク質の脳内封入体形成の増強、異常な鼻腔形成、過剰な発熱反応（上図）、概日リズム異常、腫瘍形成の抑制、そして攻撃性の増強と関連している（下図）。

熱などのストレス条件下に晒されると、細胞内では、分子シャペロンとして機能する熱ショックタンパク質の発現が促され、タンパク質の折り畳みを制御することで、タンパク質の恒常性を維持しようとする機構が働きます。これを熱ショック応答と呼び、酵母からヒトまで広く生物界に保存されていることが知られています。HSF1(heat shock transcription factor 1)は熱ショックタンパク質の発現を制御する転写因子として同定されました。HSF1の特筆すべき点は、熱ショック応答を誘導するだけでなく、他の遺伝子発現も制御し、非ストレス存在下において、発生、代謝、老化、老化と関連する神経変性疾患、がんなど、様々な生命現象に関与していることです。今回ご紹介するHsf1遺伝子ノックアウトマウス(RBRC10003)[1]においても、HSF1の機能に関する様々な知見が報告されています。例えば、本系統を用いた解析によって、嗅神経形成[2]、ステロイド合成[3]や筋肥大[4]といった生理活動だけでなく、神経発達障害、神経変性疾患などの中枢神経系疾患[5-9]や、胃潰瘍、炎症性腸疾患などの消化器系疾患[10, 11]といった種々の疾患の発症と病態に、HSF1が関与していることが明らかになっています。このことから、Hsf1遺伝子ノックアウトマウスはHSF1関連疾患の新規治療ターゲット探索を行う上でも有用な系統といえます。

Depositor	:	中井彰先生山口大学大学院医学系研究科医化学講座
Strain name	:	ICR;Cg-Hsf1<tm1Anak>
RBRC No.	:	RBRC10003
References	:	[1]	Inouye S, Katsuki K, Izu H, Fujimoto M, Sugahara K, Yamada S, Shinkai Y, Oka Y, Katoh Y, Nakai A. Activation of heat shock genes is not necessary for protection by heat shock transcription factor 1 against cell death due to a single exposure to high temperatures. Mol Cell Biol.; 23(16):5882-95, 2003.
		[2]	Takaki E, Fujimoto M, Sugahara K, Nakahari T, Yonemura S, Tanaka Y, Hayashida N, Inouye S, Takemoto T, Yamashita H, Nakai A. Maintenance of olfactory neurogenesis requires HSF1, a major heat shock transcription factor in mice. J Biol Chem.; 281(8):4931-7, 2006.
		[3]	Oka S, Shiraishi K, Fujimoto M, Katiyar A, Takii R, Nakai A, Matsuyama H. Role of Heat Shock Factor 1 in Conserving Cholesterol Transportation in Leydig Cell Steroidogenesis via Steroidogenic Acute Regulatory Protein. Endocrinology; 158(8):2648-2658, 2017.
		[4]	Koya T, Nishizawa S, Ohno Y, Goto A, Ikuta A, Suzuki M, Ohira T, Egawa T, Nakai A, Sugiura T, Ohira Y, Yoshioka T, Beppu M, Goto K. Heat shock transcription factor 1-deficiency attenuates overloading-associated hypertrophy of mouse soleus muscle. PLoS One.; 8(10):e77788, 2013.
		[5]	Hayashida N, Fujimoto M, Tan K, Prakasam R, Shinkawa T, Li L, Ichikawa H, Takii R, Nakai A. Heat shock factor 1 ameliorates proteotoxicity in cooperation with the transcription factor NFAT. EMBO J.; 29(20):3459-69, 2010.
		[6]	Ishii S, Torii M, Son AI, Rajendraprasad M, Morozov YM, Kawasawa YI, Salzberg AC, Fujimoto M, Brennand K, Nakai A, Mezger V, Gage FH, Rakic P, Hashimoto-Torii K. Variations in brain defects result from cellular mosaicism in the activation of heat shock signalling. Nat Commun.; 8:15157, 2017.
		[7]	Hashimoto-Torii K, Torii M, Fujimoto M, Nakai A, El Fatimy R, Mezger V, Ju MJ, Ishii S, Chao SH, Brennand KJ, Gage FH, Rakic P. Roles of heat shock factor 1 in neuronal response to fetal environmental risks and its relevance to brain disorders. Neuron.; 82(3):560-72, 2014.
		[8]	Uchida S, Hara K, Kobayashi A, Fujimoto M, Otsuki K, Yamagata H, Hobara T, Abe N, Higuchi F, Shibata T, Hasegawa S, Kida S, Nakai A, Watanabe Y. Impaired hippocampal spinogenesis and neurogenesis and altered affective behavior in mice lacking heat shock factor 1. Proc Natl Acad Sci U S A.; 108(4):1681-6, 2011.
		[9]	Kondo N, Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S, Miyazaki Y, Iida M, Tohnai G, Nakatsuji H, Ishigaki S, Fujioka Y, Watanabe H, Tanaka F, Nakai A, Sobue G. Heat shock factor-1 influences pathological lesion distribution of polyglutamine-induced neurodegeneration. Nat Commun.; 4:1405, 2013.
		[10]	Tanaka K, Namba T, Arai Y, Fujimoto M, Adachi H, Sobue G, Takeuchi K, Nakai A, Mizushima T. Genetic evidence for a protective role for heat shock factor 1 and heat shock protein 70 against colitis. J Biol Chem.; 282(32):23240-52, 2007.
		[11]	Tanaka K, Tsutsumi S, Arai Y, Hoshino T, Suzuki K, Takaki E, Ito T, Takeuchi K, Nakai A, Mizushima T. Genetic evidence for a protective role of heat shock factor 1 against irritant-induced gastric lesions. Mol Pharmacol.; 71(4):985-93, 2007.

July 2019
Contact: Saori Mizuno, Ph.D.
Experimental Animal Division, RIKEN BioResource Research Center
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