 |
March 2020 Mouse of the Month |
|
パイロトーシス実行因子: ガスダーミンD
B6.B6CB-Gsdmd<tm1.1Tshir>/Ms (RBRC10761)
|
|
生体内では、遺伝的プログラムによって制御された細胞死が、アポトーシスに限らず、複数存在します。パイロトーシスもその1つです。パイロトーシスは、病原細菌に感染したマクロファージで見られる細胞膜破壊を伴う細胞死として最初、報告されました1)2)3)。炎症誘導性細胞死として知られ、免疫担当細胞(マクロファージ、樹状細胞、T細胞など)が病原微生物などに感染すると、カスパーゼ1が活性化し、細胞質の変性を伴った、ネクローシスに類似した形態学的特徴(細胞膜の孔形成、細胞の膨潤と破裂)を示します。その結果、炎症性サイトカインを含む細胞内容物が、病原微生物と共に細胞外へと放出され、周辺細胞に炎症を惹起することになります。 今回注目するガスダーミンD(Gsdmd / GSDMD)は、寄託者の城石先生(遺伝研在籍時)らが発見し、命名した新規遺伝子ファミリーの構成メンバーの1つで4)5)、パイロトーシスの過程において、カスパーゼ1を含む特定のカスパーゼの下流で基質として働く細胞質タンパク質です6)7)8)。ガスダーミンDは非刺激時には、細胞質内で不活性型前駆体として存在し、微生物感染後、カスパーゼによって切断されると、活性型のN末端断片が多量体化し、細胞膜に挿入されて、大きな孔を形成します9)。これによって、細胞膜破壊を実行します。 理研BRC実験動物開発室からは、ガスダーミンD遺伝子欠損マウス(RBRC10761)およびガスダーミンD遺伝子のfloxedマウス(RBRC10762)が提供可能です10)。本系統は、最近報告された”ガスダーミンDの有無に応じて、カスパーゼ1がパイロトーシスとアポトーシスという2つの異なる細胞死を誘導している”という研究成果にも貢献しています11)。自然免疫応答として、ガスダーミンDが存在する免疫担当細胞ではカスパーゼ１がパイロトーシスを引き起こすのに対し、ガスダーミンDが存在しない神経細胞等では、カスパーゼ1はアポトーシスを引き起こし、これが神経変性疾患(脳梗塞、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症など)の発症に関与していることが示唆されています。ガスダーミンDは生命現象の理解とともに、疾患に対する新規治療法の開発という観点からも注目の存在です。 また、当室には、ガスダーミン遺伝子ファミリーに属するガスダーミンAのLacZノックインマウス(RBRC10760)も寄託されています12)。ガスダーミンAは上皮組織で発現が見られ、現時点ではパイロトーシスとの関連について明らかになっていませんが、ガスダーミンAのN末端断片の配列はガスダーミンDのN末端断片と同様、細胞膜孔形成機能を有していることが報告されています13)。 |
| Depositor | : | 城石 俊彦 先生 大学共同利用機関法人 情報・システム研究機構 国立遺伝学研究所 (寄託当時) |
|
| Strain name | : | B6.B6CB-Gsdmd<tm1.1Tshir>/Ms (Gsdmd遺伝子ノックアウトマウス) |
|
| RBRC No. | : | RBRC10761 | |
| Strain name | : | B6.B6CB-Gsdmd<tm1.2Tshir>/Ms (Gsdmd遺伝子floxedマウス) |
|
| RBRC No. | : | RBRC10762 | |
| Strain name | : | B6.B6CB-Gsdma<tm1Tshir>/Ms (Gsdma遺伝子LacZノックインマウス) |
|
| RBRC No. | : | RBRC10760 | |
| References | : | [1] | Friedlander AM. Macrophages are sensitive to anthrax lethal toxin through an acid-dependent process. J Biol Chem.; 1986 Jun 5;261(16):7123-6. |
| [2] | Zychlinsky A, Prevost MC, Sansonetti PJ. Shigella flexneri induces apoptosis in infected macrophages. Nature. 1992 Jul 9;358(6382):167-9. |
||
| [3] | Cookson BT, Brennan MA. Pro-inflammatory programmed cell death. Trends Microbiol. 2001 Mar;9(3):113-4. |
||
| [4] | Saeki N, Kuwahara Y, Sasaki H, Satoh H, Shiroishi T. Gasdermin (Gsdm) localizing to mouse chromosome 11 is predominantly expressed in upper gastrointestinal tract but significantly suppressed in human gastric cancer cells. Mamm. Genome 2000 Sep; 11(9):718-724. |
||
| [5] | Tamura M, Tanaka S, Fujii T, Aoki A, Komiyama H, Ezawa K, Sumiyama K, Sagai T, Shiroishi T. Members of a novel gene family, Gsdm, are expressed exclusively in the epithelium of the skin and gastrointestinal tract in a highly tissue-specific manner. Genomics. 2007 May;89(5):618-29. |
||
| [6] | Kayagaki N, Stowe IB, Lee BL, O’Rourke K, Anderson K, Warming S, Cuellar T, Haley B, Roose-Girma M, Phung QT, Liu PS, Lill JR, Li H, Wu J, Kummerfeld S, Zhang J, Lee WP, Snipas SJ, Salvesen GS, Morris LX, Fitzgerald L, Zhang Y, Bertram EM, Goodnow CC, Dixit VM. Caspase-11 cleaves gasdermin D for non-canonical inflammasome signalling. Nature. 2015 Oct 29;526(7575):666-71. |
||
| [7] | Shi J, Zhao Y, Wang K, Shi X, Wang Y, Huang H, Zhuang Y, Cai T, Wang F, Shao F. Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death. Nature. 2015 Oct 29;526(7575):660-5. |
||
| [8] | Broz P, Pelegrín P, Shao F. The gasdermins, a protein family executing cell death and inflammation. Nat Rev Immunol. 2020 Mar;20(3):143-157 |
||
| [9] | Ding J, Wang K, Liu W, She Y, Sun Q, Shi J, Sun H, Wang DC, Shao F. Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin family. Nature. 2016 Jul 7;535(7610):111-6. |
||
| [10] | Fujii T, Tamura M, Tanaka S, Kato Y, Yamamoto H, Mizushina Y, Shiroishi T. Gasdermin D (Gsdmd) is dispensable for mouse intestinal epithelium development. Genesis. 2008 Aug;46(8):418-23. |
||
| [11] | Tsuchiya K, Nakajima S, Hosojima S, Thi Nguyen D, Hattori T, Manh Le T, Hori O, Mahib MR, Yamaguchi Y, Miura M, Kinoshita T, Kushiyama H, Sakurai M, Shiroishi T, Suda T. Caspase-1 initiates apoptosis in the absence of gasdermin D. Nat Commun. 2019 May 7;10(1):2091. |
||
| [12] | Tanaka S, Mizushina Y, Kato Y, Tamura M, Shiroishi T. Functional conservation of Gsdma cluster genes specifically duplicated in the mouse genome. G3 (Bethesda). 2013 Oct 3;3(10):1843-50. |
||
| [13] | Ruan J, Xia S, Liu X, Lieberman J, Wu H. Cryo-EM structure of the gasdermin A3 membrane pore. Nature. 2018 May;557(7703):62-67. |
||
| March 2020 Saori Mizuno, Ph.D. Contact: Experimental Animal Division, RIKEN BioResource Research Center (animal.brc@riken.jp) All materials contained on this site may not be reproduced, distributed, displayed, published or broadcast without the prior permission of the owner of that content. |
